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Il mwbgtrimetrexato è un derivato del composto mwbweterociclico mwcachinazolina, un inibitore della diidrofolato reduttasi, con proprietà generali simili a quelle del mwcqmetotrexato.cite-ref-pmid2140369-1-0[1]

• Farmacodinamica

• Farmacocinetica

• Tossicologia

• Usi clinici

• Effetti collaterali e indesiderati

• Controindicazioni

• Dosi terapeutiche

• Sovradosaggio

• Interazioni

• Note

• Altri progetti

Il composto è un potente inibitore dell'enzima mweqdiidrofolato reduttasi (DHFR), di origine batterica, protozoica e mammifera, ma differisce dal metotrexato per due importanti aspetti: le cellule tumorali lo captano con una migliore efficacia (maggior uptake cellulare) e, una volta all'interno delle cellule, non va incontro a poliglutamilazione.cite-ref-pmid454469-2-0[2]

DHFR catalizza la trasformazione del diidrofolato nel coenzima attivo tetraidrofolato. L'inibizione di questo coenzima interferisce con la mwfwbiosintesi del timidilato e della formiltransferasi folato-dipendente. Ne consegue una diminuita biosintesi delle mwgapurine ed un'alterata sintesi di mwgqDNA, mwggRNA e mwgwproteine, cui fa seguito la morte cellulare.

Il meccanismo di trasporto del trimetrexato attraverso la mwhqmembrana cellulare può avvenire per diffusione passiva, in virtù delle caratteristiche di marcata mwhgliposolubilità della molecola,oppure per mezzo di mwhwcarrier diversi da quelli per i folati. Ne consegue che le cellule resistenti al metotrexato possono rimanere sensibili al trimetrexato, specialmente se il meccanismo di resistenza è dovuto a difetti nella poliglutamilazione o nell'uptake oppure a un basso livello nell'amplificazione del mwiagene dell'mwiqenzima diidrofolato reduttasi.cite-ref-pmid6236675-3-0[3]

Solo le cellule resistenti al metotrexato con un'alterata diidrofolato reduttasi hanno dimostrato di essere insensibili al trimetrexato. Al contrario le cellule che presentano un alto livello di amplificazione del gene della diidrofolato reduttasi mostrano una parziale resistenza crociata. Alcuni tipi di cellule si caratterizzano invece per una resistenza al trimetrexato di origine ignota.

Dopo somministrazione mwkqper via orale il trimetrexato viene adeguatamente assorbito dal mwkgtratto gastroenterico e presenta una buona mwkwbiodisponibilità. La clearance plasmatica segue un andamento bifasico o trifasico. In breve tempo (in genere 20-30 minuti) il farmaco si distribuisce ai vari mwlatessuti biologici. Il composto oltrepassa la mwlqbarriera ematoencefalica e può essere dosato nel mwlgliquido cerebrospinale solo in piccola quantità, nonostante l'elevato grado di liposolubilità.cite-ref-pmid6461409-4-0[4]

L'mwnaemivita plasmatica dopo infusione per via mwnqendovenosa è di 10-34 ore. Nell'organismo il farmaco viene metabolizzato ampiamente a livello della mwngghiandola epatica e viene quindi eliminato attraverso l'mwnwemuntorio renale, per circa il 40% sotto forma di mwoametaboliti mentre solo una minima quantità (5% circa) è escreta come farmaco immodificato.cite-ref-pmid8194282-5-0[5]

Studi sperimentali su animali (mwpwtopo) hanno messo in evidenza un valore di mwqaDL50 pari a 175mwqq mg/kg peso corporeo, quando il composto (monoacetato monoidrato) viene somministrato per via intraperitoneale.

Il trimetrexato è impiegato come farmaco mwraantineoplastico nel trattamento di varie forme di tumori solidi,cite-ref-pmid9420024-6-0[6]cite-ref-pmid15361639-7-0[7] inclusi quelli dei bronchi e dei polmoni, e di alcuni linfomi e leucemie.cite-ref-pmid6225514-8-0[8]cite-ref-pmid2145440-9-0[9]

La mwvgFood and Drug Administration (FDA) degli mwvwStati Uniti ha approvato l'uso del trimetrexato nel trattamento della polmonite da mwwaPneumocystis carinii nei pazienti immunocompromessi, come quelli affetti da mwwqAIDS oppure nei soggetti sottoposti a trapianti, soprattutto quando altre terapie siano risultate inefficaci. In questi casi trimetrexato è normalmente già associato ad acido folico.cite-ref-pmid2958710-10-0[10]cite-ref-pmid2136905-11-0[11]cite-ref-pmid1532518-12-0[12]

In corso di trattamento tra gli eventi avversi che si verificano con maggiore frequenza si segnala la tossicità ematologica, potenzialmente letale (mwaamielosoppressione e segnatamente mwaqanemia, mwagleucopenia con mwawneutropenia, mwbapiastrinopenia o mwbqpancitopenia), indotta dall'antineoplastico. Al fine di diminuire questo rischio è opportuna la concomitante somministrazione di acido folinico (un metabolita dell'mwbgacido folico, già convertito in tetraidrofolato e successivamente metilato a dare il 5-metil-tetraidrofolato chiamato, appunto, acido folinico), in genere sotto forma di sale di calcio.

Sono stati anche riportati casi di tossicità gastrointestinale (mwcanausea, mwcqvomito, mwcgdiarrea, mwcwdolore addominale) e epatica (aumento transitorio delle mwdatransaminasi ed in particolare di mwdqAST, mwdgALT e mwdwfosfatasi alcalina). Altri eventi avversi comprendono mweaiperpiressia, mucosite, insufficienza renale, mweqprurito, mwegeruzioni cutanee e, talvolta, mwewreazioni anafilattoidi.cite-ref-pmid7789290-13-0[13]

Il trimetrexato è controindicato nei soggetti con mwggipersensibilità individuale nota al mwgwprincipio attivo, alla quinazolina oppure ad uno qualsiasi degli mwhaeccipienti della formulazione farmaceutica. È inoltre controindicato nei soggetti affetti da mwhqinsufficienza epatica o mwhgulcera peptica (mwhwulcera gastrica o duodenale) e nelle donne in stato di mwiagravidanza.

Il trimetrexato viene somministrato come glucuronato per via endovenosa. Nel trattamento delle mwiwneoplasie vengono somministrate dosi di 8–12mwja mg/mmwjq2/die per 5 giorni o di 125–150mwjg mg/mmwjw2 ogni 14 giorni in associazione con una 'terapia di salvataggio' con acido folinico. Nel trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii viene suggerito uno schema posologico che prevede la somministrazione di 30mwka mg/mmwkq2/die per 21 giorni sempre in associazione con una terapia di salvataggio con acido folinico.

In caso si verifichi sovradosaggio da trimetrexato è necessaria l'immediata interruzione della terapia con l'antineoplastico e si deve somministrare acido folinico a dosaggi di 40mwla mg/mmwlq2 ogni 6 ore per 3 giorni.

• Farmaci imidazolici (mwmqclotrimazolo, mwmgketoconazolo, mwmwmiconazolo): la co-somministrazione con trimetrexato determina un'inibizione del metabolismo di quest'ultimo attraverso un'inibizione del mwnacitocromo P450 ed in particolare dell'isoforma mwnqCYP3A4.

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